Выбор жанра
Механизм зарождения и развития атеросклероза

Механизм зарождения и развития атеросклероза

Дана подробная характеристика явления гипергомоцистеинемии как биохимической основы развития тромбо-васкулярной болезни и атеросклероза. Рассмотрены метаболические пути биосинтеза метионина и цистеина в клетках тканей. Отмечена ключевая позиция на этих путях гомоцистеина. Нарушение его метилирования в метионин или сульфирования в цистеин за счет врожденной (мутация в гене фермента 5,10-тетрагидрофолатредуктазы (ТГФР)) или приобретенной (дефицит витаминов В12и В6) недостаточности ТГФР или цистатион-b -синтазы приводит к избыточному накоплению гомоцистеина в клетках свертывающей систем крови, вызывает ряд биохимических реакций в их молекулярных составляющих, что приводит к формированию патоморфологических и патофизиологических изменений, характерных для тромбо-васкулярной болезни и атеросклероза. Рассмотрены факторы риска, способствующие формированию гиперцистеинемии. Отмечена важность своевременной диагностики гиперцистеинемии при помощи современных лабораторных методов для понижения давления факторов риска развития рассмотренных патологий и для выбора адекватной тактики их лечения.

Традиционные представления о причинах развития тромбоза и атеросклероза, неразделимых во многих случаях как клиническое явление, до настоящего времени не раскрывали механизмы реальных взаимоотношений этих заболеваний, что позволили бы осуществлять профилактику и лечение их путем единого лекарственного воздействия на оба сложных процесса в кровеносных сосудах. Такое решение данной проблемы безусловно реально, если рассматривать обе патологии с позиций равнозначности нарушений их естественных метаболических процессов и выбора методов диагностики.

Метаболитом, оказывающим одновременно атерогенное и тромбоваскулярное действие, является гомоцистеин (ГЦ). Его присутствие в крови в современной мировой литературе называют не иначе, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в крови ГЦ превышает 8-10 мкмоль\л.

Существенно, что независимо от причины и продолжительности, нарушение метаболизма этого соединения с большой долей вероятности может осложниться тромбоваскулярной болезнью, важным элементом которой являются атеросклеротические изменения в стенках кровеносного сосуда.

Несмотря на активное изучение уже более 10 лет причинной связи между накоплением в крови ГЦ и сосудисто-тромботическими проявлениями, еще не даны ответы на такие важные вопросы, как взаимосвязь локализации поражения сосудистого русла с концентрацией ГЦ, критическая продолжительность гипергомоцистеинемиии (ГГЦ) для разви-тия сосудистой болезни и др. Их решение является безусловно необходи-мым, т.к. ГГЦ представляет повышенную опасность для системы кро-вообращения как фактор риска атеро-тромбогенных осложнений при многих патологиях.

ГГЦ может быть самостоятельной причиной начала патологического процесса или следствием развившейся патологии. К первой группе относятся клинические проявления врожденного дефицита ферментной системы большинства клеток. Ко второй - заболевания органов, некоторые общие состояния организма или последствия продолжительного медикаментозного воздействия, например, оральных контрацептивов (Fermo et al.,1995); лечения циклоспорином (Arnadottir et al.,1996); использования метатрексата при ревматоидном артрите (Morgan et al.,1998); применения антиконвульсантов у эпилептиков (Ono et al.,1997) и др.

Среди причин ГГЦ врожденного генеза следует назвать мутацию гена, кодирующего фермент - 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР), которая в норме участвует в реметилировании образованного ГЦ через 5-метилентетрагидрофолат, а при мутагенной замене нуклеотидов в последовательности, кодирующей аминокислоту Вал на триплет для Ала, фермент становится термолабильным и малоактивным.

Пациенты-гомозиготы более подвержены этой генной метаморфозе, и поэтому у них отмечается более высокий уровень содержания ГЦ в плазме крови. Гомозиготность нарушения структуры МТГФР более частый и в три раза более сильный фактор риска кардиоваскулярной болезни, чем гомозиготный дефект цистатион-бета-синтазы (ЦБС).

Вне зависимости от происхождения гомоцистеинемии механизм ее возникновения состоит, в первую очередь, в понижении активности реакции реметилирования, которая восстанавливает гомоцистеин до метионина, обес-печивая последнему новый цикл передачи метильной группы на многочис-ленные реакции метаболизма (Рис. 1).

Поддержание нормальных количеств метионина происходит, в основном, за счет реакций реметилирования гомоцистеина в клетках, что обеспечива-ется 5-метилтетрагидрофолатом при участии витамина В12. При функцио-нальной недостаточности этого вещества или понижении количества витамина В12 гомоцистеин накапливается, но еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента ЦБС при участии витамина В6 и необратимо трансформируется через промежуточный продукт цистатионин в цистеин. Если обе реакции не протекают в клетке, то гомоцистеин элиминируется в межклеточные пространства и попадает в кровоток. Учитывая низкую фильтруемость ГЦ даже здоровыми почками, концентрации его в крови будут нарастать.

Реакция деметилирования метионина обслуживает множество обменных процессов, например, метаболизм катехоламинов, синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот, стимуляцию белков клеточной мембраны, среди которых находятся и ферменты, подавляющие перекисное окисление липидов (супероксиддисмутаза и каталаза), которое, как известно, задерживают процесс атерогенеза.

Перекисное окисление уменьшает гидрофобность липидов, изменяет их конформацию, приводит к образованию ковалентных сшивок между моле-кулами липидов или белков и липидов.

Кроме того, ослабленное участие в синтезе белковой компоненты липопротеинов вследствие недостатка метила может быть причиной превалирования в мембранах и межклеточном пространстве липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), также ведущих к развитию атеросклероза.

В эндотелиальных клетках ГГЦ не только стимулирует образование свободных радикалов в эндотелиоцитах и повышает в них концентрацию ЛПНП и ЛПОНП, но также приводит к понижению продукции релаксирующего фактора и сульфатированных глюкозаминогликанов (ГАГ)-гепариноидов: ГГЦ понижает эластичность внутрисосудистой выстилки. При ней понижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных клеток. Так формируется сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни, который полностью идентичен механизму зарождения атеросклеротического процесса.

Коагуляционный (тромботический) компонент тромбоваскулярной бо-лезни во многом связан с нарушением функции эндотелия. Так, повышенные концентрации ГЦ приводит к угнетению синтеза тромбомодулина, без кото-рого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые анти-коагулянты протеин С и протеин S. Те, в свою очередь, не оказывают прессорного воздействия на активность факторов V и VIII.

Активации свертываемости крови способствует также понижение актив-ности АТ-III и эндогенного гепарина, в результате чего происходит повышение активности тромбина. Усиливаются коагуляционные свойства крови и благодаря увеличению выработки тканевого фактора макрофагами.

Возрастающую агрегационную способность тромбоцитов при ГГЦ связывают как с активацией реакций арахидонового каскада вследствие повышения чувствительности тромбоцитов к АДФ в результате угнетения экто-АДФ-азы и к тромбину вследствие ускорения мобилизации арахидоната из липидов мембраны, а также повышенную адгезивность за счет увеличение на эндотелии vWF. При этом существуют сведения о том, что в крови возрастает антигенность к активатору ингибитора плазмина-1.

Обобщение опубликованных данных позволяет предположить с большой долей вероятности, что нарушение метионинового метаболизма, фермент-ного восстановления метионина из гомоцистеина лежит в основе тромбо-васкулярной болезни, существенным компонентом которой являются атероскле-ротические процессы в сосудах различной локализации.

При невозможности полноценного реметилирования ГЦ или его превращения в цистеин, развивается состояние ГГЦ, что во многом зависит от участия витаминов В12 и В6, а также фолиевой кислоты. При достижении концентрации 12-18-20 мкмоль\л она оценивается как умеренная ГГЦ, что уже создает опасность нежелательного взаимодействия этого метаболита с клетками крови и сосудистой стенкой, особенно в сочетании с дополнительными факторами риска (гипертензия, курение, ожирение и др), которые создают условия для развития тромбоваскулярной болезни, включающей в себя и атеросклеротические процессы.

Наиболее частым состояние ГГЦ бывает у пациентов с почечной не-достаточностью и даже после успешной пересадки почек. Это свидетельствует о том, что фильтрационная способность почек является важнейшим фактором развития ГГЦ и поэтому состояние почечной недостаточности должно рассматриваться как облигатное для ГГЦ.

В условиях выраженной ГГЦ у пациентов отмечается повышенная частота нарушений, типичных для церебральной микроангиопатии с тенденцией к множественным инфарктам, что случается гораздо реже при умеренной ГГЦ. Существуют наблюдения, что пациенты до 45 лет имеют втрое больше шансов на развитие цереброваскулярной болезни, чем в возрасте после 45 лет, что указывает на несомненную роль в ее формировании интенсивности метаболических процессов.

Усиливающими реализацию независимого фактора риска в сосудах головного мозга могут быть и некоторые самостоятельные заболевания, например, серповидно-клеточная анемия, при которой уровень ГЦ в крови резко возрастает.

В литературе последних лет поддерживается мнение, что умеренная ГГЦ значительно повышает риск болезни коронарных сосудов, которая является следствием мутационных изменений МТГФР, в частности, его термостабильностью. Особенно это касается мутантов-гомозиготов. Они же имеют более высокую частоту повторных стенозов после артериальной пластики, чем другие пациенты.

Следует специально остановиться на последствиях развития ГГЦ во время беременности. Ранние признаки преэклампсии связаны не только с гиперкоагуляционными нарушениями в плацентарной циркуляции крови как следствием недостаточности противосвертывающей системы, но и прямым результатом ГГЦ. Связанную в основном с понижением концентрации витамина В12 ГГЦ матери относят к одной из причин рождения детей с дефектами нейральной трубки (токсический эффект метилмалоновой кислоты), привычных выкидышей, инфарктов и отслойки материнской части плаценты. Уменьшение уровня ГГЦ при введении витамина В12 улучшает состояние сосудов плаценты.

Обмен метионина смещен в сторону ГГЦ и у больных диабетом, особенно второго типа. Течение этого типа диабета у 41% больных сопро-вождалось возникновением макроваскулярной болезни. Инъекции инсулина таким пациентам существенно не повышала активность реметилирования гомоцистеина и не увеличивали его транссульфурации, что несомненно влияло на невосприимчивость клеточных рецепторов к инсулину и ухудшало обратный транспорт ГЦ в клетки. Эта аномалия также является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни у больных инсулиннезависимым сахарным диабетов.

Спектр патологий, имеющих в своем генезе или течении повышенные уровни содержания ГЦ в крови значительно шире, чем это обычно обсуждается. К нему, кроме рассмотренных выше, относятся также тромбоз наружных сонных артерий, периферических артерий и вен, злокачественная анемия (отсутствие фактора Кастла), болезнь Крона (терминальный илеит), наступление пожилого возраста и даже алкоголизм, что требует корректировки тактики лекарственной терапии этих состояний, относящихся к факторам риска развития тромбоваскулярных осложнений и атеросклероза.

Это показывает также необходимость проведения исследований гомоцистеинового профиля плазмы крови у больных обозначенных групп риска, качество и своевременность проведения которых дают реальный шанс диагностического, лечебного и профилактического успеха в борьбе с тромбоваскулярной болезнью и развитием атеросклероза. Установление уровня ГЦ в плазме крови проводится с использованием различных модификаций высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением различных типов детекторов. В настоящее время это главным образом, флюориметрические детекторы, требующие использования дорогостоящих реагентов. Однако стали появляться сообщения о возможности применения для этих целей электрохимических детекторов, имеющих сопоставимую разрешающую способность и существенно большую коммерческую доступность.

ЛИТЕРАТУРА

1.Morgan S.L., Baggott J.E., Lee J.Y., Alarcon G.S. Folic acid supplementation prevents deficient blood folate levels and hyperhomocysteinemia during longterm, low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular disease prevention. // J.Rheumatol. -1998.-V.25, N.3.-P. 441-446.

2.Arnadottir M., Hultberg B., Vladov V., Nilsson-Ehle P., Thysell H. Hyperhomo-cysteinemia in cyclosporine-treated renal transplant recipients.// Transplantation.- 1996.-V.61, N.3.-P. 509-512.

3.Ono H., Sakamoto A., Eguchi T., Fujita N., Nomura S., Ueda H., Sakura N., Ueda K. Plasma total homocysteine concentrations in epileptic patients taking anticon-vulsants.// Metabolism.- 1997.- V.46, N.8.- P. 959-962

4.Fermo I.,et al. -Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. //Ann.Intern.Med.-1995.-V.123, N.10.-P.747-753.


Источник: http://www.ramld.ru/articles/article.php?id=12

Механизм зарождения и развития атеросклероза

Механизм зарождения и развития атеросклероза

Комментарии

Имя:*
E-Mail:
Введите код: *
Грыжа позвоночника шейном отделе фото