Альдостерон показания

Альдостерон показания

В октябре 2008 г. были опубликованы новые «Рекомендации по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (ЕОК)» пятого пересмотра [14], где значительное место отведено антагонистам альдостерона. В разделе «Показания» отмечено, что антагонисты альдостерона (АА) в случае отсутствия противопоказаний должны назначаться всем больным с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с низкой (< 35%) фракцией выброса (ФВ) и тяжело протекающей клинической картиной (III–IV функциональный класс (ФК)) ХСН при условии отсутствия гиперкалиемии и существенной дисфунк-ции почек (ДП). Напомним, что клинически значимым считается содержание калия в плазме крови более 5,5 ммоль/л, опасным – свыше 6,0 ммоль/л, креатинина – свыше 220 ммоль/л (около 2,5 мг/дл).

Смысл назначения АА (в РБ зарегистрирован только верошпирон) в малых дозах (25–50 мг в сутки однократно) – в их нейромодулирующем действии, которое исчезает при повышении дозы лекарства более 75 мг/сут, а не в ожидании усиления диуретического эффекта, для чего такие тяжелые пациенты получают достаточно сильные диуретики (торасемид или петлевые мочегонные) [1]. Добавление небольших доз АА к тщательно подобранной терапии сочетанием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (или антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II – АРА), «избранных» β-адреноблокаторов (БАБ), например карведилола или бисопролола, и дигоксина в малых дозах ведет к снижению смертности пациентов на 30%, а количества вынужденных госпитализаций по поводу ухудшения течения ХСН – на 35% [34]. Уместно заметить, что понимание целесообразности использования верошпирона именно в малых дозах при лечении больных с ХСН пришло только в последние годы. По данным анализа качества лечения пациентов за три десятилетия (1976–2005 гг.), проведенного сотрудниками НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК, в первом десятилетии только 2,5% больным назначались дозы верошпирона до 50 мг/сут, во втором – уже 16,5%, в третьем – 84,8% [4], т.е. роль лекарства как нейрогормонального модулятора увеличивалась, а как диуретика (доза от 100 мг/сут) – снижалась. В этом качестве в настоящее время в России его назначают всего 4,1% пациентам с ХСН.

Диуретики тиазидного ряда, петлевые мочегонные являются основным компонентом лекарственной терапии больных с застойной формой ХСН [21], и их отмена даже у хорошо компенсированных пациентов с длительно протекающим стабильным периодом неминуемо ведет к декомпенсации [9]. По данным W.C. Grinstead et al. [20], клинические проявления застоя имели место у 71% больных спустя 15 дней после прекращения приема мочегонных. Установлено, что наличие у пациента сопутствующей артериальной гипертензии (АГ), низкой фракции выброса (ФК< 27%), а также стабилизация состояния только на ежедневной дозе фуросемида не менее 40 мг являются независимыми предикторами обязательного возврата больных к диуретической терапии [21].

В то же время после эпизода декомпенсации часть пациентов могла бы не получать диуретики, если бы они ограничили прием соли и строго контролировали свой вес во избежание скрытого накопления жидкости в тканях. Дело в том, что диуретики способны вызвать неблагоприятное действие на сосуды [33], а калий-несберегающие диуретики – существенно повысить риск внезапной аритмической смерти, причем не только у пациентов с ХСН [12], но и у больных с АГ [28], а также привести к развитию артериальной вазоконстрикции, особенно в сосудах малого круга кровообращения, что обусловливает повышение давления наполнения левого желудочка и снижение выброса [18, 23]. У пациентов в состоянии эуволемии, применяющих мочегонные средства, активизируется нейрогуморальная система, что сопровождается повышением в плазме уровня ренина крови и альдостерона. Это ведет к задержке жидкости в тканях и системной вазоконстрикции, в результате чего снижается величина сердечного выброса [22].

Диуретики могут приводить и к уменьшению выраженности динамической митральной регургитации, в частности у пациентов с застойной ХСН, что сопровождается улучшением сократительной функции левого желудочка [38]. Снижая давление наполнения в левом желудочке, они уменьшают хроническое напряжение его стенок и потребность в О2, в правом предсердии – к снижению коронарного венозного давления и тургора миокарда, улучшая его диастолическую дисфункцию. Уместно отметить, что тиазидные диуретики существенно отличаются друг от друга. Если большинство из них способствует улучшению качества жизни пациентов за счет своего симптоматического действия [37], то торасемид (в РБ–диувер) снижает риск как общей, так и сердечно-сосудистой смертности [13]. По экспериментальным данным японских ученых [40], торасемид обладает дополнительным антиальдостеронергическим эффектом.

Именно за счет этого влияния такой слабый диуретик, как верошпирон, уменьшает риск смерти больных с ХСН [34], как и его американский аналог эплеренон [35]. Основным объяснением этого феномена является то обстоятельство, что блокада АПФ с помощью иАПФ при их длительном применении является неполной, и рано или поздно уровень альдостерона в плазме крови повышается [39]: возникает так называемый феномен ускользания синтеза альдостерона из-под действия иАПФ. У большинства пациентов это явление регистрируется спустя 12 мес от начала терапии иАПФ, что и послужило основанием к использованию комбинированной терапии иАПФ и верошпироном.

Альдостерон – это один из самых мощных минералкортикоидных гормонов, синтезируемый в корковом слое надпочечников (наряду с кортизоном и тестостероном), основной функцией которого является регуляция уровней K+ и Na+ с целью поддержания постоянства жидкости в организме. Это реализуется посредством двух механизмов: стимуляцией реабсорбции Na+   нтрация K+ и Mg2+, что провоцирует возникновение аритмий. в дистальных отделах почечных каналов и секреции иона K+   из кровотока в фильтрат. Если у здорового человека этот процесс уравновешен, т.е. на один реабсорбируемый ион Na+ приходится один секретируемый ион K+, то у больных с ХСН вследствие повышения концентрации альдостерона увеличивается и реабсорбция Na+ и воды. Это влечет за собой появление отеков и гиперволемию из-за повышения объема циркулирующей крови [16]. При этом существенно падает конце

При ХСН происходит избыточный синтез АКТГ, продуцирующего выработку альдостерона, уже стимулированную ангиотензином II (Анг II) из-за чрезмерной активности РААС. В итоге у пациентов формируется синдром вторичного гиперальдостеронизма. С одной стороны, синтезированный альдостерон, попадая в кровоток, связывается со своими специфическими рецепторами почек, сердца и сосудов или подвергается метаболизму в печени. При ее циррозе – явлении не редком у пациентов с ХСН – время биологического распада альдостерона увеличивается в 3–4 раза, что нужно учитывать при совместном применении иАПФ и верошпирона или их сочетании с торасемидом в случае возникновения высокого риска гиперкалиемии. С другой стороны, альдостерон связывается не только со своими специфическими рецепторами в перечисленных выше органах, но и с фибробластами. Напомним, что в структуре сердца здорового человека интерстиций составляет 24%, из которого 15% занято фибробластами и синтезированной ими коллагеновой сетью, которая поддерживает нормальный тонус миокарда.

Итогом чрезмерной стимуляции фибробластов альдостероном является усиление синтеза и накопления коллагена I и III («неправильного») типа, что повышает жесткость миокарда. Это сопровождается развитием как периваскулярного, так и интерстициального фиброза миокарда, ремоделированием сердца и сосудов. Ухудшение вазомоторной реактивности коронарных сосудов, снижение коронарного резерва и перфузии мышцы сердца ведут к гибели части кардиомиоцитов (КМЦ), ускоряя процессы фиброза. Это вызывает не только нарушение диастолического расслабления левого желудочка (диастолической дисфункции), но и развитие его систолической дисфункции. При «коллагенизации» миокарда происходит изоляция миофибрилл, увеличивается расстояние между ними и капиллярами, что нарушает питание мышечных пучков и приводит к их дистрофии, стимуляции апоптоза клеток КМЦ. Таким образом, ремоделирование мышцы сердца вызывают как гипертрофия КМЦ, обусловленная перегрузкой объемом и повышением сосудистого тонуса, так и их фиброз, обусловленный избыточным синтезом альдостерона.

В последнее время обсуждается негативная роль альдостерона у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) [32], секреция которого стимулируется активизацией ренин-ангиотензиновой системой, точнее, высоким уровнем Анг II у лиц с ОИМ [30], наблюдающимся, как правило, вскоре после его возникновения [15, 29]. Возможность такого отрицательного влияния альдостерона на течение периинфарктного периода обсуждалась еще в начале 70-х гг. ХХ в. [6]. Дело в том, что вследствие задержки выведения Na+ из плазмы крови при активизации секреции альдостерона повышается преднагрузка на левый желудочек из-за роста объема циркулирующей крови, а увеличение выведения ионов K+ и Mg2+ с мочой провоцирует аритмию [5]. Немаловажно в этот период и профибротическое его действие на сердце [41, 43], сосуды [24], включая эндотелий [31], а также способность ухудшать барорефлекторный ответ [42]. Процессы пролиферации фибробластов, синтеза и накопления коллагена, ведущие к развитию миокардиального фиброза, происходят не только в зоне перенесенного ОИМ, но и в удаленных сегментах миокарда, что способствует повышению жесткости обширных его участков и формированию диастолической дисфункции.

Экспериментально доказано, что АА и ингибиторы его синтеза улучшают состояние внутрисердечной гемодинамики, снижают выраженность левожелудочковой дилатации и гипертрофии, а также накопление в миокарде коллагена [26]. При этом существенно улучшается не только диастолическая, но и систолическая функции сердца. В то же время ряд негативных эффектов альдостерона, например его отрицательное инотропное действие на трабекулы [10], вазоконстрикторный эффект Анг II в отношении коронарных артерий, а также метаболические нарушения в миокарде [19], назначением АА исправить невозможно.

Если рассматривать влияние диуретической терапии на отдаленный прогноз выживаемости больных с ХСН, то за редким исключением (EPHESUS, RALES, TORIC), несмотря на огромную важность этой проблемы, корректных масштабных исследований в этой области не проводилось. В единственном метаанализе скромных по объему (n = 221) плацебо-контролируемых исследований установлено, что применение мочегонных средств у пациентов с застойной формой ХСН ведет к 8%-ному снижению абсолютного риска смерти [17]. В то же время из-за малочисленности выборки и разнородности по дизайну проанализированных исследований утверждать, что это соответствует истине, невозможно [21].

Иное дело – результаты исследований по использованию АА (спиронолактона, эплеренона) у пациентов, страдающих застойной формой ХСН с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка, а также частичного АА торасемида, о чем мы подробно сообщали ранее [2, 3].

Использование спиронолактона у 1663 пациентов с ХСН III–IV ФК тяжести с ФВ < 35% привело к снижению вероятности общей смертности на 29%, кардиологической – на 31%, частоты регоспитализаций от прогрессирования ХСН – на 36% [27]. Средняя доза препарата была невелика – 27 мг/сут. Применение эплеренона в суточной дозе 25 мг у 6642 пациентов, перенесших ОИМ, с дисфункцией левого желудочка и ХСН [35] снизило общую смертность на 15%, сердечно-сосудистую – на 17%, внезапную – на 21%.

Следует отметить, что однозначного ответа о влиянии спиронолактона на ремоделирование левого желудочка сердца нет. По данным J. Sanderson et al. [36] и J.E. Macdonald et al. [25], он обладает таким действием, но у пациентов с умеренно выраженными клиническими симптомами ХСН этот эффект подтвержден не был [11]. В то же время новый АА канренон в суточной дозе от 25 до 50 мг существенно (на 18%) снизил конечно-диастолический объем и массу левого желудочка и увеличил ФВ у больных с ХСН II ФК тяжести с ФВ ≤ 45% [8]. Возможно, эффективность блокады альдостерона у пациентов с ХСН II ФК будет со временем определена в исследовании EPHESUS-HF. На сегодняшний день установлено, что у пациентов с умеренно выраженными явлениями ХСН спиронолактон в суточной дозе 25 мг снижает уровень нейрогормональной активации, что выражается в уменьшении содержания натрийуретического пептида В-типа (BNP) и проколлагена III типа – PIIINP [7].

Таким образом, лечение АА тяжелых пациентов можно считать относительно безопасным и высокоэффективным при условии контроля уровня K+ в плазме крови, поскольку он может существенно повышаться на фоне приема иАПФ, особенно в сочетании с торасемидом. Для иллюстрации приведем результаты исследования RALES [27]: при использовании спиронолактона в суточной дозе 12,5 мг частота гиперкалиемии составляла, как в группе плацебо, 5%. По мере увеличения дозы (25 мг, 50 мг и 75 мг) ее частота возрастала, соответственно до 13%, 20% и 24%. Поэтому исследователи данной программы рекомендуют лечение спиронолактоном начинать с суточной дозы 25 мг, а контроль уровня калия в плазме крови для определения безопасной дозы лекарства осуществлять через 1, 4 и 6 недель.

 

Литература 

1. Атрощенко Е.С., Козловский В.И. Хроническая сердечная недостаточность. – Минск: ООО Белпринт, 2002.

2. Атрощенко Е.С. // Рецепт: М-лы науч.-практ. конф., посвящ. 30-летию РНПЦ «Кардиология». – 2007. – С. 35–39.

3. Атрощенко Е.С. // Мед. новости. – 2007. – № 6. – С. 29–31.

4.  Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. // Кардиология. – 2008. – № 2. – С. 6–16.

5. Arora R.B. // J. Assoc. Physicians India. – 1974. – Vol. 22. – P. 613–621.

6. Arora R.B., Somany P. // Life Sci. – 1962. – Vol. 1. – P. 215–218.

7. Berry C., Murphy N., De Vito G. et al. // Eur. J. Heart Fail. – 2007. – Vol. 9, N 4. – P. 429–434.

8. Boccanelli A. // Eur. J. Heart Fail. – 2007. – Vol. 9, N 8. – P. 852–853.

9. Braunschweig F., Linde C., Riksson M.J. et al. // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 59–69.

10. Chai W., Garrelds I.M., de Vries R. // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 701–706.

11. Cleland J.G.F., Coletta A.P., Clarck S.A. // Eur. J. Heart Fail. – 2007. – Vol. 9. – P. 740–745.

12. Cooper H.A., Dries D.L., Davis C.E. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1311–1315.

13. Cosin J., Diez J. // Eur. J. Heart Fail. – 2002. – Vol. 4. – P. 507–513.

14. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. // Eur. J. Heart Fail. – 2008. – Vol. 10, N 10. – P. 933–989.

15. Donald R.A., Crozier I.G., Foy S.G. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). – 1994. – Vol. 40. – P. 499–504.

16. Espiner E.A., Nicholls M.G. // The Renin-Angiotensin system (ed. by J.J.S. Robertson and M.G. Nicholls). – London: Gower Medical Publishing, 1993. – P. 33.1–33.24.

17. Faris R., Flather M., Purcell H. et al. // Intern. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 82. – P. 149–158.

18. Francis G.S., Siegel R.M., Goldsmith S.R. et al. // Ann. Intern. Med. – 1985. – Vol. 103. – P. 1–6.

19. Fujita M., Minamino T., Asanuma H. et al. // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 113–117.

20. Grinstead W.C., Francis M.J., Marks G.F. et al. // Amer. J. Cardiol. – 1994. – Vol. 73. – P. 881–886.

21. Gupta S., Neyses L. // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26, N 7. – P. 644–649.

22. Ikram H., Chan W., Espiner E.A. et al. // Clin. Sci. – 1980. – Vol. 59. – P. 443–447.

23. Kiely D. G., Cargill R.I., Lipworth B.J. // Brit. J. Clin. Pharmacol. – 1997. – Vol. 43. – P. 309–313.

24. Liu S.L., Schmuck S., Chorazcyzewski J.Z. et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 2400–2406.

25. Macdonald J.E., Kennedy N., Struthers A.D. // Heart. – 2004. – Vol. 90. – P. 765–770.

26. Mulder P., Mellin V., Favre J. et al. // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29, N 17. – P. 2171–2179.

27. Murray M.D., Deer M.M., Ferguson J.A. et al. // Amer. J. Med. – 2001. – Vol. 111. – P. 513–520.

28. (MRFIT): Multiple Risk Factor Intervention Trial Group. Baseline rest electrocardiographic abnormalities, antihypertensive treatment, and mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Amer. J. Cardiol. – 1985. – Vol. 55. – P. 1–15.

29. Nicholls M.G., Espiner E.A., Donald R.A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1975. – Vol. 41. – P. 186–188.

30. Nicod P., Waeber B., Brunner H.R. // The Renin-Angiotensin System. – London: Mosby, 1993. – P. 77.71–77.79.

31. Oberleithner H. // Kidney Intern. – 2005. – Vol. 67. – P. 1680–1682.

32. Palmer B.R., Pilbrow A.P., Frampton Chr. M. et al. // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29, N 20. – P. 2489–2496.

33. Pickkers P., Dormans T.P., Russed F.G. et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 1847–1852.

34. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 709–717.

35. Pitt B.., Remme W., Zannad F. et al. // New Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 1309–1321.

36. Sanderson J., Chan A., Wang T. et al. // Heart. – 2006. – Vol. 92, suppl. II. – P. 226, Abstr.

37. Silke B. // Brit. Heart J. – 1994. – Vol. 72, suppl. S. – P. S57–S62.

38. Stevenson L.W., Brunken R.C., Belil D. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1990. – Vol. 15. – P. 174–180.

39. Struthers A.D. // J. Cardiol. Fail. – 1996. – Vol. 2. – P. 47–54.

40. Uchida T., Yamanaga K., Nishikawa M. et al. // Eur. J. Pharmacol. – 1991. – Vol. 205. – P. 145–150.

41. Wehling M. // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 27–28.

42. Yee K.M., Struthers A.D. // Clin. Sci. (Lond.). – 1998. – Vol. 95. – P. 687–692.

43. Young M.J., Lam E.Y., Rickard A.J. // Clin. Sci. (Lond.). – 2007. – Vol. 112. – P. 467–475. 

Медицинские новости. – 2009. – №4. – С. 20-22. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Источник: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=4277

Альдостерон показания

Альдостерон показания

Комментарии

Имя:*
E-Mail:
Введите код: *
Первые признаки заболевания печени у человека картинки